【热点分析】你所不了解的精准粒子治疗

admin · 发表于 2020-10-14 21:09:32

引言 粒子治疗这一术语用于区分粒子放射治疗和传统使用的几乎没有质量的X射线电子治疗。粒子可以是中性不带电荷的（比如中子）或者是带电粒子（例如电子、质子、介子或者氦、氖、硅、氩和碳离子）。电子是在现代肿瘤放疗中常规用于治疗皮肤和浅表病变的轻粒子，电子和光子同样由直线加速器产生。然而，产生更重的粒子需要昂贵的基础建设和设备，目前只有少数几个放疗中心有财力做到。 大多数接受粒子治疗的病人接受的都是质子线治疗。其他类型重粒子治疗的经验目前仅限于少数几个中心，尚不能对其他重粒子的疗效和副作用做出结论。治疗用光子、电子和质子的能量都有一个类似的特性—很低的线性能量传递（LET；电离密度描述指标）。可以认为质子的放射学特性近似于众所周知的光子和电子。其他重粒子有很高的线性能量传递，导致这些重粒子会对肿瘤和正常组织产生完全不同的放射效应。对这些粒子，我们必须考虑其全新的物理学和生物学特性。因此，来自传统X线放疗的剂量和照射次数等知识转化应用到质子放疗中比其他重粒子放疗中更加容易。 使用质子进行治疗并不是医学上的新发明。质子线治疗早在1946年就有人提出，第一个病人于1958年在加州劳伦斯伯克利国家实验室接受了治疗。到2013年3月，全世界已有10万7千多名病人接受了粒子放疗做为部分或者全程使用的治疗，其中9万3千多名病人接受了质子线治疗。目前美国有11个质子线临床治疗中心，还有8个在建的质子线中心。尽管几个世纪以来质子线治疗的临床进展缓慢，最近5年来，质子线治疗已经加快了步伐，得到了公众媒体和广大病患的关注。在经济因素需要考量的时代，质子线中心高昂的启动成本意味着需要进行非常周全的考虑。医疗费用支付者和病患大众需要基于真实临床结果的证据和可量化的益处，这是质子线治疗争议的关键所在。 <section><section>物理特性：优势和问题</section></section> 质子线沿着入射路径进入和通过组织时剂量沉积小，到达终点后能量释放到达顶点（图1）。这个现象被称为布拉格峰（Bragg peak）。布拉格峰值之前的剂量沉积大约是布拉格峰最大剂量的30%，布拉格峰之后剂量下降到0。相比之下，光子沉积的剂量峰值接近于它们进入人体组织时的剂量，此后沉积的剂量随深度增加呈指数级下降。这种差异导致了将近60%的（质子放疗）整合剂量的减少。当对同样大小的肿瘤实施同样剂量的照射时，接受质子线治疗的正常组织一般要比接受光子治疗时受到的辐射更少。除了布拉格峰的优势外，在浅表和中等深度部位，质子线也有更为锐利的半影（衡量束流横向边缘剂量衰减速度的指标）。更锐利的束流半影便于投照更高的剂量到毗邻关键脏器的靶区，(因为可避开)这些通常使剂量受到限制的关键脏器，所以可有效的增加靶区的剂量。尽管质子放疗有很多的优势，我们仍然还有需要顾及的其他因素，这些因素要么消除了物理上的好处，要么，实事求是的讲，需要掌握详细的质子线治疗知识和经验来确保临床效果不打折扣。最根本的挑战是要了解带电粒子穿透水箱时的阻止本领，剂量师在做计划时需要用到阻止本领之一指标。而且更需要了解穿透每一具体病人时的阻止本领。外来的光子或质子束流，穿透病人身体到达靶区时，束流会经过组织密度不同的器官。高能量的光子放疗比质子放疗更少受到组织异质性的影响。组织成份的任何变化（日常治疗中的骨骼（如肋骨随呼吸运动）位置变化，肺的膨胀，治疗过程中肿瘤大小的变化）都会对靶区覆盖剂量及周围组织接受的剂量造成显著的影响。两次照射期间和一次放疗过程中器官的移动，对多个部位的肿瘤接受的剂量都会有影响。尽管这种影响并不仅存在质子线治疗中，但质子受组织异质性影响更大，对比光子放疗，质子治疗中器官的移动对剂量的精确传输的影响也更大。这经常需要通过增加不确定性边界（表1）来减少肿瘤照射剂量潜在的不足，然而，这又会大大增加毗邻肿瘤部位的正常组织受到的照射剂量，最终会导致更高的并发症发生率。已经开始应用升级的计划系统和统计学评估方法以改善这些质子放疗的局限性。 <img src="image/20201014/6759eefbed36e05533097cca753de23e_1.jpg" /> <img src="image/20201014/a3d7003d725dd10f3ca11481d75ef2c6_2.jpg" /> <section><section>临床应用</section></section> 较低的整合剂量和较陡的剂量梯度变化使得质子线治疗在很多临床情况下成为一种非常有吸引力的工具。我们建议另外阅读更综合的质子线治疗潜在应用和临床经验综述，本文只着重阐述质子放疗最常见的临床应用。当我们审查这些应用时，会评判质子线治疗已有的证据，并突出我们发现的质子治疗的缺陷。 <section><section>儿童肿瘤</section></section> 两个重要的因素让接受放疗的儿童和成人的远期效应区别开来。首先是儿童的继发性恶性肿瘤问题，其次是儿童正常器官和组织的生长及功能对放疗毒副作用的敏感性，这会导致严重的放射后遗症，损毁病人的美容效果。质子线较低的整合剂量特性能减少受辐射的组织大小，因而提升放疗的疗效。最近发表的一篇文献，通过癌症病人登记项目（SEER：癌症监测、流行病学和最终结果），对1973年至2001年接受质子线放疗和光子放疗的病人进行了对比。中位随访期是6.7年，接受质子线治疗的病人，继发性肿瘤的发病率为5.2%，而接受光子治疗的发病率为7.5%（调整后的风险比为0.52，p值小于.01）。人们已经意识到该研究报道的治疗后5年内增加的继发性恶性肿瘤，从生物学的观点来看，比人们预期的要早，这引发了对研究方法正确性的争议。另外一个更小范围的回顾性研究对1986年到2011年间在麻省总院接受质子线治疗和在波士顿儿童医院（接受光子放疗）的视网膜母细胞瘤病人进行了对比，发现10年内照射野内继发性恶性肿瘤发生率降低了。 <section><section>髓母细胞瘤：全脑全脊髓照射</section></section> 像髓母细胞瘤这种易于沿着整个中枢神经系统散播的肿瘤，需要进行全脑全脊髓照射（CSI）。剂量学研究业已证明，对比光子CSI，质子CSI对正常器官的辐射剂量锐减（图2）。风险模型研究表明，对比接受传统放疗或者调强放疗的病人，接受质子CSI治疗的病人发生继发性恶性肿瘤的风险降低了6到12倍。 <img src="image/20201014/e581bced7cd8f721640aefea24801557_3.jpg" /> 图2：沿着脊柱矢状面等剂量分布：（A）X线；（B）调强放疗和（C）质子。 近期有一个剂量学研究专门评估了CSI对胸部组织的影响，发现质子CSI比光子CSI对胸部的影响降低了近百倍。而根据以前霍奇金淋巴瘤的治疗数据表明，质子CSI降低了继发性乳腺癌的风险。通过降低或者消除CSI晚期毒性，预计质子能为每个患病儿童一生的治疗费用节省23000欧元。近期Jimenez等人发表的报道显示，15个5岁以下儿童，在外科手术切除和高剂量的化疗后接受辅助性质子治疗，取得了不错的局部控制以及较低的急性放疗毒性反应。 其他儿童肿瘤的治疗，都比不上中枢神经系统照射对儿童正常组织辐射得多，这也可能是质子线治疗值得期待的最显著的长期优势。有人认为质子线治疗是唯一符合伦理的合适的治疗，但也有人认为仅在高剂量辐射区域（这点上光子和质子类似）容易引发继发性肿瘤，仅仅只是为了理论上的好处就让儿童长途跋涉去一个很远的质子线中心接受长期治疗可能会导致儿童和他们家庭出现经济困难等社会问题。 <section><section><section>横纹肌肉瘤</section></section></section> 横纹肌肉瘤（RMS）是最常见的儿童软组织肉瘤，通常发生在头颈部。在一个脑膜旁RMS的剂量学研究中发现，对比调强放疗，质子治疗显著降低视网膜，视神经，腮腺和耳蜗的平均剂量。质子线放疗初步的临床经验表明，肿瘤控制率和历史数据相近但减少了急性毒性反应。对比光子放疗的系列历史数据，更成熟的质子线治疗眼窝横纹肌肉瘤的经验报道了出色的局部和远端控制，降低了正常组织的功能损伤。<section><section><section>室管膜瘤、颅咽管瘤、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤</section></section></section> 已发表的室管膜瘤，视神经胶质瘤和颅咽管瘤的剂量学和临床研究文献表明，（质子放疗）对急性和晚期毒性反应均有改善。对比接受过光子放疗类似的视网膜母细胞瘤病人，接受质子放疗的病人10年继发性恶性肿瘤风险更低。 <section><section><section>成人恶性肿瘤</section></section></section> 尽管几乎每个质子的剂量学放疗计划看起来都比相应的光子放疗计划好，但是对于成人而言，潜在临床获益可能比不上儿童。成人组织不易发生继发性恶性肿瘤，也不会涉及在儿童中存在的生长发育问题。不考虑成本差异的话，理论上放疗医生会使用他们最得心应手的技术来最小化正常组织的辐射剂量。然而，因为质子线放疗更为高昂的成本，仅是优异的剂量并不足证明选择质子放疗是值得的。在病人和保险公司愿意为这个治疗方案支付保费之前，质子线治疗可衡量的临床益处必须得到证明。放射肿瘤医生渴望通过提升照射剂量以改善肿瘤控制，这是质子线治疗胜过光子放疗的机会之一。降低对邻近正常组织的照射是另一个追求。但是对于临床具体情况，一个陡峭的剂量效应曲线首先应该得到证明，同时光子放疗中必须存在因放射毒性限制给予更高剂量的正常组织。我们讨论成人这一系列恶性肿瘤的问题，从质子治疗最广为应用的（前列腺癌）或最广为推崇的（眼部黑色素瘤、脊索瘤和中轴骨的软骨肉瘤）开始。然后我们评估其他常见的恶性肿瘤，质子线如果不想被认为是“小众精品”治疗方案，就必须在治疗其他肿瘤领域找到它的合理地位。<section><section><section>前列腺癌</section></section></section> 据报道，美国接受质子线治疗的病人中70%是前列腺癌病人。因此是否有证据支持这种狂热就很重要。多个随机剂量递增研究表明照射前列腺癌更高的剂量局部控制会更好。目前同样也很明确调强放疗能够给予和质子同样高甚至是更高的剂量。例如在一项研究中处方81Gy的剂量，直肠和膀胱的毒性反应都非常低。因此使用质子线治疗的主要理由:能够更安全的给予更高的剂量，看起来是不正确的。为什么会这样呢？因为前列腺位于骨盆深处，射束到达靶区的距离是相当深的。在这个深度上，质子束的横向半影就没有那么锐利了。剂量学研究比较明确表明，接受30Gy或更高剂量的直肠体积（V30）减小了，但是V70是相同的（图3）。质子线治疗膀胱的V60和V70更高，虽然膀胱的平均剂量降低了（图4）。大多数直肠的毒副作用被认为都和高剂量区域相关。Talcott等人使用生活质量问卷来对接受过相似剂量质子或光子放疗的前列腺癌患者进行了横向研究。他们发现从病人的自我感觉来看，两种治疗的远期毒副作用没有差异。两个SEER数据分析显示，光子和质子在肿瘤复发或者并发症发生的可能性上没有差异。一个的意料之外的发现是：接受质子线治疗病人中，出现直肠出血的可能性更高。SEER数据有一定的局限性，可能是造成这些结论的偏差的原因；然而，目前仅有极少的临床证据显示前列腺癌患者能从质子线治疗中临床获益。<img src="image/20201014/2744f8e6a9f7a6bc0c62ffc50ac1a5eb_4.jpg" /> 图3：Trofimov等人研究的一例病人的放疗计划。（A）7野调强放疗计划和（B）两野的三维适形质子放疗计划<img src="image/20201014/8e98eaf59959fa6674daeb7f92d85edf_5.jpg" /> 表4：Trofimov等人研究的剂量体积直方图（DVH）(A-C) 直肠 and (D-F) 膀胱。(A, D) 和(C, F)分别是10例病人的三维适形质子放疗和调强放疗的计划比较。曲线（B）和（E）表示的是10例病人的平均值和标准差。CGE：钴等效戈瑞剂量。 2013年美国放射肿瘤协会（ASTRO）参加了由美国内科医学委员会领导的“明智选择”（Choosing Wisely）运动。遵循医疗资源节约的原则，ASTRO建议在选择质子线治疗之前，医生应与病人讨论质子的局限性。理想情况下，前列腺癌的质子线治疗应该纳入临床研究或注册研究范围。美国国立癌症中心（NCI）正在进行一项多中心随机III期临床试验对前列腺癌质子线治疗和调强治疗进行对比，现在是实施的第二年，本研究结果有望使这个充满争议的话题有一个清晰的结论。同样重要的是不要忘记近距离放射疗法，对于前列腺癌患者来讲，该方法是一个有竞争力的、高度适形和经济的治疗方案。 <section><section><section>葡萄膜黑色素瘤</section></section></section> 葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，治疗手段包括外科手术摘除眼球，敷贴器近距离放射治疗和质子或光子外照射治疗。最近发表了一篇本专题的详细综述。一个基于文献的荟萃分析显示，对比近距离放疗，带电粒子放疗降低了局部复发率，但是在死亡率或眼球摘除率两者没有显著的差异。大部分专家仍然相信对绝大部分葡萄膜黑色素瘤，质子治疗或近距离放疗的效果是一样的。对于覆盖在视神经盘上的肿瘤可能难以使用近距离放疗的敷贴器，然而对球后的较大病变实施近距离放疗的效果更好，因为质子线放疗更容易导致白内障的发生(H. Shih,个人通信, 2013年12月)。<section><section><section>脊索瘤和软骨肉瘤</section></section></section> 脊索瘤和软骨肉瘤是具备局部侵犯特性的原发骨肿瘤。脊索瘤生长在颅底和脊柱部位，而软骨肉瘤最常发于骨盆、股骨近段和肩胛骨。在中轴骨的位置如颅底，脊柱和骶骨的肿瘤，手术彻底的切除是非常困难的。因此，放疗常被用做替代性或辅助性的治疗方案。限制手术根除的解剖因素同样限制了足够的放疗剂量的给予。Schulz-Ertner和 Tsujii已经回顾了粒子放疗的研究结果。尽管取得了优异的肿瘤局部控制，我们必须记住这些证据主要来自单中心的系列数据，可能是某些病例选择偏倚的反应。光子的调强放疗和立体定向放疗技术发展后，剂量递增放疗结果的报告好像并不能重复粒子放疗所取得的局部控制率。虽然证据单薄，粒子放疗也已成为这些少见恶性肿瘤的标准治疗方案。 <section><section><section>乳腺癌</section></section></section> 术后辅助性放疗改善了女性乳腺癌患者的肿瘤局部控制和总体生存，然而继发性恶性肿瘤和心脏毒性可能会对治疗效果造成负面影响。数个剂量学研究表明，与光子全乳计划对比，质子放疗计划显著降低了肺、心脏和对侧乳房的剂量。一个对12例乳房切除术后的病人进行50.4Gy质子治疗的初步研究显示，病人能较好的耐受这个治疗，最大的放射皮肤反应也只有2级。本研究的重要性在于之前有认为质子放疗显著增加皮肤的剂量，恶化美容效果。 质子放疗挑战光子的另外一个临床情况是对乳房切除术后接受双侧假体植入的病人，前者可能更能发挥作用。 大分割部分乳腺加速照射正得到医生和病人广泛认可，质子射线也被当成一种照射手段进行了这种情况的评估。当每次照射使用单野质子束时，Kozak等人报道了显著的急性皮肤毒性反应。然而，这个问题在最近的一个II期临床试验中每天使用多野质子束照射得到了解决。 质子好像不大可能广泛的被应用到乳腺癌放疗上，较大的可能是选择性的应用于因为解剖位置的关系光子放疗会引发病人心脏或肺部风险的特定临床情况中。 <section><section><section>肺癌</section></section></section> 应用质子治疗非小细胞肺癌NSCLC存在着理论上的优势：避开胸部危险器官，同时保持足够的靶区覆盖。近期的剂量研究荟萃分析显示，质子治疗计划的肺和心脏剂量，从统计学和临床角度都比光子治疗计划显著降低。利用质子治疗局部晚期和早期NSCLC已进行着前瞻性和回顾性系列研究，详见之前的综述。治疗局部晚期NSCLC标准剂量大致是60到63Gy，然而在这个剂量水平，相关的局部失败率高达50%以上。放疗生物学预计局部控制将会随着剂量递增而增加，尽管RTOG 0617（高剂量或标准剂量放疗和化疗联合或不联合西妥昔单抗治疗新发的III期不能手术切除的NSCLC)对局部晚期NSCLC进行三维放疗或调强治疗的随机III期临床试验，未能显示74Gy组比60Gy组生存率得到改善。这个意外的结果可能和74Gy组放疗引发的毒副作用增加有关。如果情况确实如此的话，质子放疗可能会提供一个安全的进行剂量递增的机会。一个44例病人接受74Gy（等效放疗生物效应剂量）质子治疗和同步卡铂-紫杉醇的II期临床试验显示了鼓舞人心的结果，中位生存期29个月，没有4级或5级不良事件，其中9个病人没有局部失败。一个随后的II期随机临床试验已经快要结束（NCT00915005；图像引导自适应光子放疗VS质子治疗），这个试验对比质子和光子调强66Gy和74Gy剂量组放疗同步化疗的结果。对IIIA期NSCLC患者，让对侧肺免于照射很重要，尤其是对接下来将接受全肺切除的病人。在需要三种治疗方式结合的背景下，质子治疗可能会显示出作用(NCT01565772; III期NSCLC肺癌质子放疗联合顺铂和依托泊苷化疗后手术治疗的研究)。 不能耐受手术的早期NSCLC病人，光子SBRT已经成为标准治疗方案。近期一个基于文献的荟萃分析对粒子放疗和SBRT进行了对比，发现对这类病人SBRT和质子治疗在生存率上没有显著差异。由于毒性增加的原因，光子SBRT治疗对位置靠近肺门的中央型的肿瘤尤其具有挑战性。更锐利的横向半影和主动扫描技术的应用可能让基于质子的立体定向放疗（或者大剂量分割放疗）中关键脏器更好的避免照射（NCT01511081: 光子[SBRT] VS 质子[SBPT]）。此外，质子放疗只需要两到三个射野就能足够覆盖靶区的能力可能是有利的，尤其是对肺功能较差、之前接受过胸部放疗或者需要多次治疗的多灶性肺癌患者。 实现质子治疗肺癌潜在的益处是一个技术挑战。核心在于要把质子束投照到不均匀组织包围的移动靶区上。质子放疗在肺癌的临床验证上还处于早期阶段，主要体现在合理剂量算法的发展，质子放疗调强优化，靶区移动的管理，容积成像引导和自适应计划的技术等方面。 <section><section><section>脑肿瘤</section></section></section> 胶质母细胞瘤是原发性脑肿瘤，常规的治疗方式是最大限度的安全切除，然后进行60Gy的辅助性放疗并同期进行替莫唑胺化疗。在联合化疗时代之前，质子治疗曾以剂量递增的方式在这种疾病上探索过。两个小样本的I/II期临床试验显示，质子治疗获得了微弱的肿瘤局控率和生存率优势，但不幸的是，随之带来了需要手术处理的脑坏死并发症的显著增加。最终，高剂量区域外的治疗失败表明，仅进行剂量递增并不是这种疾病的最佳治疗方案。目前在进行利用质子治疗低级别和预后尚可的高级别神经胶质瘤的研究，希望减少在至少数年的生存期内放疗相关的副作用。 脑膜瘤位于脑肿瘤疾病谱的另一端，大部分肿瘤能长期控制，通常病人的生存期与常人无异。这种情况下，质子治疗的主要目的就不是剂量递增而是最大程度的降低不必要的脑部放疗副作用引发的对病人生活质量的损害。几个系列研究表明，质子治疗可能在这方面已经迈出了一步，宾夕法尼亚大学进行的II期质子放疗试验现招募脑膜瘤和血管外皮细胞瘤病人进行可行性研究。 <section><section><section>头颈部肿瘤</section></section></section> 在多个中心，质子已用于临床试验治疗鼻咽、口咽、鼻腔鼻窦和鼻旁窦的肿瘤。质子对头颈部位（鼻咽和鼻窦）最重要的价值在于降低了视路和脑干的剂量，其次是下颌骨和唾液腺的剂量。剂量学研究显示质子放疗显著的降低了放疗敏感器官如下颌骨和腮腺的剂量，可能会降低下颌骨放射性骨坏死和口干症的潜在风险。但是，头颈部和肺部一样，存在着气腔可能时不时地被肿瘤或流质充满以及骨的复杂性和密度不均质的问题；因此，这个区域对质子物理师是个很大的挑战。<section><section><section>胃肠道恶性肿瘤</section></section></section> Skinner等人已对粒子治疗肝癌的作用做了综述。质子治疗肝癌的临床证据显示了较高的局部控制和较轻的毒副作用，降低肝脏整合剂量的能力可能使质子成为B级和C级肝硬化患者最合适的治疗方案。但是，这些经验仅限于几个中心，在该领域进行另外的研究是很有必要的。质子治疗的潜在益处同样被治疗此疾病的立体定向放疗SBRT的进展缩小了。SBRT现在已常规应用，并且对它的研究出现了大量的临床证据，质子治疗必须对此进行权衡。治疗局部晚期的食管癌需要要么单独（放）化疗或者（放）化疗联合手术治疗。治疗第一年的非癌症死亡较常见，这与心脏和肺的毒副作用高度相关。质子线能降低心脏剂量的能力可能降低心脏的毒副作用和死亡，但是这需要进一步的临床研究。<section><section><section>技术进步</section></section></section> 目前大多数质子线放疗的临床经验都来自于被动散射技术。正如调强是光子放疗一个重要的技术进步一样（减少毒副作用，允许在特定临床情况下进行剂量递增）相应的质子放疗的进步将会是笔形束扫描技术（将来会进行质子调强放疗IMPT）的临床应用和评估。这项技术已经证明可以改善剂量分布，并且已经被一些质子线临床中心采用。如果调强把光子和质子的差距缩小到了一个几乎不易察觉的水平，那么IMPT技术可能再次扩大这个差距。这点还有待观察。 质子放疗的另一个好处是治疗后可在较短的时间内可用正电子发射断层扫描仪（PET）观察组织中束流的痕迹，甚至能测定组织接受的剂量。这提供了真正独特的机会来测定评估体内的剂量并进行实时的质量保证。 第三个重要的进步将是更小型更便宜的质子线机器的研发。这会显著降低粒子治疗和X线治疗间的成本差异。一旦这个成本差异大为降低，关于质子线成本效益比的热烈争论就会平息，质子中心的医生将不再被迫不分青红皂白的在所有情况均使用质子放疗，以偿还大型质子设备的分期付款。我们可以期待这一天的到来，那时能为每个病人提供混合了不同射线（光子和质子）的最好的个性化的放疗方案。 <section><section><section>临床证据进展</section></section></section> 当我们在一个基于价值的医疗实践和支付体系内前行时，目前支持质子放疗的证据被认为是单薄不足的。把它认为是一把“更锋利的刀”，因而无需进行标准的试验是行不通的。质子放疗不仅仅是一个技术的进步，更是引入了许多生物学上的未知数。质子线相当于光子放疗的放射生物学效应仅仅是一种预估，很可能会因组织类别或分次剂量的不同而异。当这种不确定性起作用的时候，临床效果将会变得更加不可预测。尽管随机对照的临床试验是医学证据来源的黄金标准，但这可能不适用于质子线治疗的绝大多数应用。某些情况下，质子放疗的益处是清晰直观的（例如对儿童肿瘤），因此进行临床试验是不符合伦理的。还有其他的情况，质子治疗的临床益处可能很小或者根本不存在，例如对皮肤癌，就不应该考虑进行质子线治疗。然而两者之间存在着灰色地带，例如对前列腺癌或者肺癌，这种情况下质子放疗的优势或劣势都不清楚。当我们考虑使用质子线治疗那些常见的会造成严重经济和政策影响的肿瘤时，随机试验将有助于量化对病人的益处，为讨论制订政策提供依据。对绝大多数其他临床情况，前瞻性的登记收集包括病人生存质量报告等的临床数据，并进行对比性研究已经能充分满足需要了。 当前中国已经开启了粒子线医疗设备投资的热潮，众多国际质子和重离子制造设备厂商中，哪些设备的技术领先，哪些技术更能够造福肿瘤患者。下面的数据可以略作参考。<blockquote>“统计3年来的多治疗室质子治疗装置销售量，美Varian-Probeam销售第1名，日本日立Hitachi-Probeat销售第2名，日本Sumitomo以系统多元小型化而得销售第3名，原最大供应商IBA由第一下降至第4名;另有美国黑马Protom-Radiance，初出茅芦即售出3台，而日本三菱、美国Optivus都未能打开局面”。</blockquote>临床装机情况 在2000-2012年这12年间，中国质子治疗的发展效果还比不上近邻韩国等小国。原因甚多，但也带来一些正面效应。正反教训使国人认识到质子治疗的必要性，全球GDP第二的中国在此方面确已落后，鸵鸟政策必须改变。今后中国应建造更多的质子治疗中心，因此不少投资者和主管部门希望了解目前在全球许多种商售的质子治疗装置中，哪些是最合适选用的。 　　 此问题不是一个简单的问答题，既涉及质量的真假虚实，也涉及购买者的动机和要求，还涉及商界和媒体的道德等因素。中国商品经济相对没有欧美那样道德、规范和成熟，中国不少官商和中介有很多邪招和骗术，难以正确回答以上问题。但在市场经济和商品社会中，相对而言，市场销售分析还是一种相对比较正确、公平、合理的评价方法，已广泛用于中国的电脑数码和家用电器等的销售市场，能对客户有一个比较客观和正确的购买指导。　　 粒子治疗装置的总价以亿计，正常人不会无缘无故去购买明显的价贵质次产品，因而市场销售榜有其可信度。<section><section><section>2010-2013年全球粒子治疗装置的销售情况</section></section></section><img src="image/20201014/23e0d2022c5af361e41cb07eb0ca2259_6.jpg" /> 专用质子治疗中心绝大多数是采用市场商售产品，表1是作者统计的(非完整)全球商用粒子治疗装置的销售统计表。从表中可见，全球有10家质子治疗装置销售商，2010年前共售出29台，2010年后的3年共售出38台，至今全球总共售出67台质子治疗装置(包括正在建的)。 全球有2家重离子治疗装置销售商(不包括还未售出的IBA等厂家)，2010年前共售出4台，2010年后的3年中没有售出。至今全球总共商售4台重离子治疗装置(包括日本Himac、兵库、群马、上海重离子治疗中心，但不包括非商售，自研的德国汉得堡HIT)。 　　 从以上的数据中可得出以下的事实:　　(1)当时全球商销售出的质子治疗装置是67台，重离子治疗装置是4台，质子比重离子多16倍以上; (2)近3年中，全球售出质子治疗装置38台，没有售出过一台重离子治疗装置，全球质子治疗具有压倒优势; (3)近3年中，全球售出质子治疗装置38台，比前20年的销售总数29台还多;反之重离子治疗装置全球显著下降。 　　 统计3年来的多治疗室质子治疗装置销售量，美Varian-Probeam销售第1名，日本日立Hitachi-Probeat销售第2名，日本Sumitomo以系统多元小型化而得销售第3名，原最大供应商IBA由第一下降至第4名;另有美国黑马Protom-Radiance，初出茅芦即售出3台，而日本三菱、美国Optivus都未能打开局面。　　 近3年的单治疗室质子治疗装置大受欢迎，IBA2009年推出的IBA-Proteusone至今已售出3台。至于美国Mevion-S250紧凑型小型质子治疗系统，目前刚出样机，还未治患者就被定购12台;另一业内公认最有希望推广的21世纪小型质子治疗系统——美国的CPAC-DWA，2012年年底已初步亮相并进入市场，但距实用还得有段时间。　　 在近3年的相对长时间的市场竞争中，各厂型号有的名列前茅，有的名落孙山。这些都不是偶然发生的，必有其理，值得研讨。故下文对榜单中名列前茅的各装置的销售清单、特点、优点分别进行概况简述。此外表1销售表中价格仅粗引用，仅作相对比较，不作正式价格，不能引用他处;各装置的绝对价格和订货内容有关，非固定值，又和时间有关，故一律以该厂报价为准。<section><section><section>多治疗室销售第一：瓦里安的PROBEAM</section></section></section><img src="image/20201014/80d9eaedff67a125d6c52b265ff3fb08_7.jpg" /> 美国Varian公司在1959年建立。2005年德国Munich的RTPC在总调系统集成软件中出现困难，长期不能开业。2007年Varian公司用$30M并购原负责RPTC的ACCEL公司，直接领导和参加RTPC的总调工作。Varian利用自身的技术和从RTPC总调中得到的经验，开发出一套属于Varian知识产权的质子治疗系统。2009年2月后，Varian的质子治疗系统相继通过CE和FDA准入。 VarianProbeam的基本方案见图1。根据用户需要，配置单个或多个治疗室。有2种可选治疗室类型，固定和旋转治疗室。 <img src="image/20201014/15183b0884f2283a8d2816dec83b4f42_8.jpg" /> 其第一特点是1台250MeV超导回旋加速器(图2)，束流稳定可靠;第二特点是旋转治疗室配置高精度的调强点扫描治疗; <img src="image/20201014/d6a8e972dafb35717b351b638d8d8309_9.jpg" /> 第三特点是旋转机架轻而精，旋转头的角精度可达±0.1?;在治疗头内装有运动探头以确保安全，当患者和治疗头离开太近等都有警报(图3)。这是一台性能较高，造价也相应较高的系统，属高端产品。 <img src="image/20201014/0da0f216d14bf6997f56140d752c4f8c_10.jpg" /> <section><section><section>多治疗室销售第二：日立的PROBEAT</section></section></section><img src="image/20201014/a131ea5da1c91acc4aaefac73dd4fa07_11.jpg" /> 日立公司建于1910年。1998年开发质子治疗系统，2001年日立的第1台“Probeat”型质子治疗系统建在日本筑波大学癌症治疗中心(PMRC)，是由一台质子同步加速器(能量在70~230MeV，不再需能量选择系统)及旋转和固定治疗头等有关设备所组成。　　 2006年3月21日，日立美国分公司宣布此系统已获得美国FDA准入，随后向美国Houston的Texas大学的M.D.Anderson癌症治疗中心的质子治疗中心提供这个系统。2006年5月中心开业，为当前最先进的质子治疗中心之一 日立还和Elekta合作，将Elekta的MOSAIQOIS系统集成于Probeat系统。日立在2003年若狭湾、名古屋西部医学中心建成质子治疗中心。 2011年10月，日立推出一种新型日立Probeat质子线治疗系统，图4是日立提供的新型Probeat系统的总体平面图。由图可见，最右端的是具有4块偏转磁铁的同步加速器，用一个3.5MeV的预注入直线加速器，共有1个固定束治疗室和3~4个旋转治疗室。<img src="image/20201014/13e1fd79b543930b0b51de7576121ea6_12.jpg" /> 2011年底，美国大型综合医院MayoClinic签订了2套这种新的系统用于凤凰城项目;日本北海道大学也采用这个新系统。该系统是日立在M.D.Anderson开发的扫描照射系统基础上全面提升且实现了整体小型化。 此装置的主要特点，一是加速器性能十分优秀，尤其用呼吸门控治肺等癌(图5);二是同步加速器和旋转机架的小型化。新同步加速器的偏转磁铁方案由原6块减少到4块，周长约18m;旋转机架改成圆筒180?局部旋转型，旋转角度0?~±180.5?，重量由160吨降到100吨;三是装有动体追踪照射技术，可用于动态肿瘤的扫描。 图6是用动体追踪照射技术的扫描照射方法。在图6上黄色点是计划定位照射，红色是肿瘤上的金标位置，只有当金标距离计划位置数毫米的范围内时才开始照射，保证动态肿瘤的正确治疗。 <section><section><section>多治疗室销售第三：住友</section></section></section><img src="image/20201014/8cd97c10dfd2ae30d2e8db01f0931f3e_13.jpg" /> 1971年以来，日本住友重工业集团公司研发核物理实验和应用的各种回旋加速器，RFQ型直线加速器和小型同步光环等研制开发工作。研发的第一台P235型质子治疗系统安装在日本癌症治疗中心NCC。系统是由一台230MeV固定能量等时性回旋加速器、能量选择系统、束流输运系统和其他系统所组成。2008年台湾长庚医院决定选用住友产品，图7是住友向林口长庚医院的质子治疗设备平面示意图。 <img src="image/20201014/0723ec4abafa933286be49d865a69ce4_14.jpg" /> 其质子治疗系统具有下列的性能

1)一台紧凑型回旋加速器;(2)若干台精密等中心旋转机架;(3)摆动和扫描二种治疗头;(4)配置患者定位，验证水箱，呼吸门控系统等;(5)智能的治疗控制系统;(6)摆动和铅笔扫描用的全三维图像治疗计划系统;(7)先进锥形束CT和机器人治疗床等。 　　 2010年8月18日，日本松元相泽医院向住友重机械工业株式会社订购世界上首套小型直立式质子治疗系统。该新型质子治疗系统采用了直立式设计，由一个小型旋转机架以及一个230MeV回旋加速器构成。该结构设计极大地节省了空间，即使在有限的空间里也能安装。预计该治疗系统将于2013年投入使用。图8是相泽医院的质子治疗系统示意图。　　2010年11月12日，香港养和医院与日本住友重机械工业株式会社签署协议，预计将于2015年启用全港首部质子治疗系统，将率先应用于治疗儿童癌症、肝癌及肺癌。住友提供如图9的模拟质子治疗系统。由图可看见下例信息

1)质子回旋加速器和能量选择系统;(2)质子经过束流输运系统;(3)进入治疗室前，患者需要经过一条迷宫式设计的走廊。此设计有效防止治疗室的辐射外泄;(4a)固定治疗室内，机械臂将患者移至指定的位置，然后质子以高速传送到治疗室为患者治疗;(4b)旋转多角度治疗室内，机械臂将患者移至指定的位置，治疗机预先设定的角度，然后质子以高速传送到治疗室为患者治疗。　　住友自完成NCC后，近10年内没有售出1台。其高层管理者在总结后，决定加强系统创新设计。住友在系统小型化方面的特色符合寸土寸金的地方需求，此外住友采取低利润方针，因此在近3年中取得好成绩，不但得到日本、台湾、香港3处合同，在韩国也战胜IBA，取得首尔三星癌症中心的合同。<section><section><section>多治疗室销售第四：IBA的PROTEUS-PLUS</section></section></section><img src="image/20201014/0f0b67a4c7f900987723bbfea4383314_15.jpg" /> 比利时IBA公司是一家从事回旋加速器、核辐射、质子治疗的研制生产公司。其所开发的第1台“IBAProteus235型”质子治疗系统安装在美国MGH-NPTC，2001年7月通过美国FDA准入，2002年2月通过欧洲CE认证。 系统是由1台235MeV固定能量等时性回旋加速器，1个70~235MeV连续可调的能量选择系统，1个束流输运系统，1~6台(可由用户指定)旋转头治疗室，1~2个固定治疗头治疗室，散射治疗头和铅笔扫描治疗头，以及控制系统、安全系统、患者定位系统和TPS系统等所组成。 下图1是2006年美国Hampton大学的IBA系统平面总图(有4个旋转质子治疗室)。至今为止，IBA系统在全球已销售近30台。 <img src="image/20201014/fc7758fd02b5933f3e072a4c81ccf125_16.jpg" /> <section><section><section>多治疗室销售并列第四：PROTOM的RADIANCE330</section></section></section><img src="image/20201014/a0b576be4a455f3bf40eb47223082b22_17.jpg" /> 2010年3月，ProTom宣布建造McLaren质子治疗中心(MPTC)，同年10日动工，2011年9日开始安装加速器，2012年12月在旋转机架等中心点调整到正常治疗出束，计划2013年初治疗第一个患者。 　　 图2是MPTC的总体平面图，1个同步加速器分别供应3个旋转治疗室，在每个治疗室内专设1个图像控制室，而在迷宫外还设有3个专用室，即患者准备室、治疗控制室和准备贮存室。图2中还可见不带屏蔽的一些房间，如加速器控制室等。<img src="image/20201014/126ef6e07321a92525d7f9a88d4b793a_18.jpg" /> 　　 当前，一般的质子治疗装置需花费5000万-1亿美元，10万平方英尺面积，220吨重的设备;而这个ProTom系统只需约2500万美元资金，5000平方英尺面积和近百吨设备，资金面积重量均不到当前已有销售质子治疗装置的1/2~1/4数值。 Radiance330TM全部装备大约仅占用约2个电子直线加速器的空间，整体的各系统设计都是应用优化进行扫描治疗。其加速器是一个新型紧凑同步加速器:加速到250MeV用于治疗，加速到330MeV用于质子照相。 下图3是同步加速器。同步加速器的外环直径小于4.9m，周长约16m，全部总重约15吨。同步加速器能提供30~330MeV的质子，能散0.15%。在1s内能加速到330MeV。 <img src="image/20201014/fa9430984a83831bb34d0445b7bd2c2f_19.jpg" />

roTom是当前全球唯一销售具有可优化扫描束流传递系统的加速器引出束的治疗装置。图4是治疗室和旋转机架的全貌图:机架全重约40多吨，相当于IBA用的旋转机架重量的一半;二是旋转机架也只用旋转180?，加上移动治疗床180?，也达到对肿瘤360?的照射;三是采用机器人做患者定位;四是治疗室空间足够宽裕。 <img src="image/20201014/0b4140dfb07dc92b97f86e132b09222a_20.jpg" /> <section><section><section>单治疗室销售第一：MevionS-250</section></section></section><img src="image/20201014/6c124e23f1c099016e7c0603f84e9aed_21.jpg" /> 该系统包括1台250MeV超小型超导同步加速器型的回旋加速器(图5)，1个旋转机架、1个治疗头系统、1台机器人控制的治疗床、1台患者定位系统、1套质子治疗计划软件和1个治疗记录和验证系统的连结口。Mevion-250(原Monarch250)型不但紧凑，并融合了当今放疗中几乎所有的先进技术，如机器人控制的患者定位床、专用的质子治疗计划软件、锥形束CT影像和运动管理专用软件等，并预计在成批生产后能将价格定在2000万美元左右。 <img src="image/20201014/cd9379815b5b2de64f414fa1d6d9d0a4_22.jpg" /> 2011年10月，Mevion公司将第1台Mevion-250型质子治疗系统提供给密苏里州St.Louis市Barnes Jewish医院和华盛顿大学医学院斯特曼癌症中心的S.LeeKling质子治疗中心;2011年10月，所有装备运到现场;2012年初安装，并已调出250MeV的质子束。另外还有2台将安装在新泽西州New Brunswick市的Robert Wood Johnson大学医院和俄克拉何马州Oklahoma市的Oklahoma大学，这2台也都计划在2012年内完工。2012年3月，Mevion通过CE认证，2012年6月获FDA准入，已被允许正式用于临床治疗。 　　 MevionS-250系统有一个安装在旋转机架上的质子源，源的体积和重量大大减少，从而使此源能随机架一起转动(图6)。<img src="image/20201014/1c3f4364d63a4ad95dac9c4e4f7bf396_23.jpg" /> 图6可见有一个圆柱型的横梁，加速器安装在此横梁上，可随横梁转动而转动。但是此质子源还是固定能量，还需能选系统，但此能选系统设计得也很紧凑，传输系统特别简单。 MevionS-250系统采用当前一切先进的质子治疗方法和技术。例如，用现代具有三层次控制结构(Three-Tiered Control Architecture)的控制方法来控制所有系统，即一是通过疗肿瘤信息系统(OIS)的整合方法来实现治疗的行程安排、验证和记录;二是用一个六维机器人以亚毫米(Submillimeter)的精度将肿瘤定位在治疗位置;三是用一个2D/3D放疗影像系统来确认患者的精确定位和最终的准直校正。 在完成以上步骤后，一旦患者已就位，根据出束要求，加速器会立即出束进行照射。Mevion's的先进患者管理技术能使放疗师进行安全、有效、高精确的以图像为引导的质子治疗工作，虽至今还未正式治疗患者，但在美已销售12台(图7)，除前面已例举的3台外，还有位于SeattleWA的瑞典癌症所，位于LongBeach的Long Beach纪念医学中心，位于ClevelandOhio的UHSeidman癌症中心，位于SouthFloridaFL的SouthFlorida医学中心，位于Orlanda FL的MDAnderson癌症中心，位于Tacksonvilla FL的First Coast肿瘤中心和位于WashingtonDC的Washington癌症中心等。 <img src="image/20201014/75778ba81906ba026888f3acd569e7c6_24.jpg" /> <section><section><section>单治疗室销售第二：IBA的PROTEUS ONE</section></section></section><img src="image/20201014/0f0b67a4c7f900987723bbfea4383314_15.jpg" /> 2009年秋，IBA推出配备2个治疗室的ProteusNano与1个治疗室的ProteusONETM*(图8)。 <img src="image/20201014/04d80fa51466b507339c3303640de07f_26.jpg" />

roteusONETM*是一套新型单治疗室系统，这种单治疗室系统大概是目前旋转机架系统配置的三分之一，使用较小型的回旋加速器，加速器至治疗室的束流传输路径更短，旋转机架也更紧凑。ProteusONETM*开发的优势在于能够利用已有且已经经过验证的IBA技术，包括笔形束扫描质子传输方式和先进的治疗计划软件，提供集成3D锥形束流CT成像，环绕患者旋转获取详尽的肿瘤影像。其最小占地面积，缩短建造质子治疗中心所需时间，降低粒子治疗成本等，从而扩大IBA为医疗界提供服务的范围。<section><section><section>单治疗室销售第三：TOMOTHERAPY的CPAC-DWA</section></section></section> 新型DWA质子治疗装置是一种理想的质子治疗用的加速器，是一个完全基于新原理、具有划时代创新飞跃的科技成果。2009年美国LLNL实验室成立了一个有18个专家的工作组，直接参如此项目的研制工作。 2007年3月，美国Tomotherapy公司利用Lawrence Livermore研究所的DWA成果研制粒子治疗装置，到2010年还没有克服技术难关。美国Tomotherapy公司决定成立一个下属子公司，取名“紧凑型粒子加速器公司(Compact Particle Acceleration Corporation，CPAC)”，专门以DWA技术研制和开发商用紧凑型粒子加速器。<img src="image/20201014/cc87ec411c1457cb0ba64df1a51aafe0_27.jpg" /> 2011年7月，CPAC宣布已经完成第一个商用DWA预研样机，对该系统运行调试了约18个月后，于2012年11月向Southwest肿瘤中心的质子治疗中心售出第1台CPAC-DWA。这第1台单治疗室系统已经获得FDA准入，固定扫描开始时能量50~150MeV，用于治疗胸部、头颈部、中央神径系统和眼等肿瘤，可治疗范围相当于当前放射治疗肿瘤类型的54%;随后升级到更高能量215MeV，束流线可移动到更多方向后，则估计此装置可治疗绝大多数的肿瘤。　　 为了更有利于此装置在今后的推广和普及，不准备为这台装置专门兴建土建，而将它装在一个现成的建筑内，其大小相当于能装2个常用电子直线加速器的房间，并只需稍以修改即能使用。图9是DWA的一段加速管的实际图像，图10是CPAC-DWA系统示意图。<img src="image/20201014/3f4f904474a0fff390168fe539ad83c1_28.jpg" /> <section><section><section>质子治疗装置的特点和趋势　</section></section></section>(1)质子治疗中心的规格、技术已由低向更高精发展，相应装置由低端向高端装置转移:在2010年的前10年中，IBA在全球的销售数达20多台，占全球销售的绝大多数;但在近3年的销售榜上，美国的广大用户恰更多选用价格比IBA贵的美国Varian和日本Hitichi的产品，其原因不仅是后者技术更先进，还有更多其他方面，其详因以IBA的分析报告为准，在此不再赘述。(2)单治疗室的治疗装置开始受到众多小型医院的欢迎:2010年前，质子治疗多数仅供财大气粗的公立综合大型医院选用，一般私营小型医院少有问津;但10多年来，质子治疗的良好疗效和安全无风险使私营小型医院和地方医院也纷纷对此产生新的需求，这在IBAProteus One和MevionS-250的快速销售中已经得到了反映。(3)下一代技术紧凑型质子治疗装置问世，并大受欢迎:2010年前的各厂家生产的质子治疗装置都有占地大、价格贵、工期长这3大特点，仅有少数用户有条件建造;而许多中小医院需要的是占地小、价格低、工期短的产品。这次Protom和Mevion2个产品虽还未正式开始治疗患者，FDA也在审批中，却已有大量用户订购，可见行业对其的预期非同一般。　　(4)2010年前的产品固定守旧，销售量随时间推移必逐渐下降，原售不出的产品更无人问津，但若能按特定用户要求创新改进，则虽属低端，也会有市场需求。如日本住友，10年未售出1台;此后，高层加强系统多元化和革新，其新产品也深受特定地区(台湾、香港、韩国、日本私营医院)的欢迎。　　(5)2010年前的主流治疗法，即散射治疗法明显减少，静态、多重、调强点扫描已成为当前的治疗方法主流。(6)超导、壁流等高新技术，新型加速器方案研制也进入实用阶段，这在Varian-Probeam，MevionS-250，ProTom-Radiance330和CPAC-DWA中充分表现出来。技术创新仍是今后发展的源动力。　　(7)动态扫描和对动态肿瘤的扫描治疗，CBCT、质子照像和三维数字定位等新技术还在进一步研制中，其中部分厂家已提供实验产品，但还有待之后的继续研究和性能提高。　(8)如果在今后临床治疗中证实CPAC-DWA的优越性，其价格也能进一步下降，并毋需土建，仅用现有常规直线机房稍加改建即可...... 精准的粒子放射治疗时代即将全面到来！ <img src="image/20201014/e21cfab5489994f664d4b6b61a04216d_29.jpg" />

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